Dodávka léků je o zlepšení účinnosti a bezpečnosti terapeutik tím, že se správná dávka správného léku dostane na správné místo ve správné rychlosti a čase. Přístupy k podávání léků existují již mnoho set let; Egyptští lékaři vytvořili perorální tablety a masti a lékaři začali používat nitrožilní podávání poté, co byl oběhový systém poprvé popsán v roce 1657. Technologie řízeného uvolňování se datuje do poloviny -1900 let. [1]
Mezi výhody použití systému podávání léků patří: [1, 2]
• dodání po dlouhou dobu
• větší pohodlí pacienta
• dodání jinak obtížně formulovatelných léků, jako jsou velké biomolekuly, léky špatně rozpustné ve vodě nebo léky s úzkým terapeutickým oknem
• dodávání léků přes fyziologické bariéry, například přes kůži, hematoencefalickou bariéru a hemato-retinální bariéru
• lokalizované podávání snižuje systémovou toxicitu a umožňuje nižší dávky léků.
Výzvy, kterým vývoj podávání léků čelí, zahrnují: [1-3]
• začlenění a řízení složitých dávkovacích plánů nebo personalizovaného dávkování do aplikačního systému
• řešení proměnlivých lékových reakcí vyvolaných periodickými biologickými fluktuacemi
• podávání vícelékových režimů
• udržování stabilních léků při držení v aplikačním systému.
Systémy podávání léků sahají od gelů a náplastí, přes mikrokuličky a nanočástice až po komplexní zařízení, jako jsou externí nebo implantované pumpy a mikroelektromechanické systémy (MEMS).
Úvod do mikroelektromechanických systémů
MEMS jsou malá integrovaná zařízení, která kombinují elektrické a mechanické komponenty a byla umožněna pokrokem v mikrofluidice a miniaturizaci elektroniky. Ty sahají od jednoduchých systémů bez pohyblivých částí až po vysoce složité systémy. MEMS lze vyrábět asepticky za použití biokompatibilních materiálů a lze je hermeticky uzavřít. MEMS lékdodánízařízení obecně sestávají ze tří složek: komory pro léčivo, mechanismu pro uvolňování léčiva a obalu a mohou zahrnovat senzory, kanály, pumpy, ventily, jehly, membrány a jeden nebo více zásobníků léčiva. [1-5]
Zařízení MEMS mohou být implantovatelná nebo nositelná a mají uplatnění u chronických a dlouhodobých onemocnění. Mohou dodávat léky na konkrétní místa a některé mohou dodávat více než jeden lék. Ti s integrovanými senzory mohou přizpůsobit rychlost dodání potřebám pacienta na základě detekce vitálních funkcí nebo biomarkerů. [1, 5, 6]
MEMS jsou malé a lehké a lze je snadno integrovat do elektrických a elektronických obvodů. Zařízení MEMS mohou být napájená nebo bez napájení. Napájené MEMS mají nízkou spotřebu energie a mohou být samonapájecí. Zařízení MEMS však mají řadu nevýhod. Mohou být křehké a mohou selhat v důsledku znečištění, únavy, tření nebo opotřebení. [5]
Doručování léčiva MEMS bez pohonu
Nenapájená zařízení MEMS mohou být menší než napájená zařízení, protože nepotřebují žádné napájení. Jejich rychlost dodávání může být modifikována použitím různých materiálů nebo lékové formulace a vlastnostmi prostředí v místě dodání. Mohou však mít nízkou rychlost uvolňování a na vnější podněty reagují jen pomalu. Rychlost podávání nelze po podání obecně změnit nebo zastavit. Přístupy bez pohonu zahrnují pasivní difúzní zařízení, osmotický tlak, hydrogely a mikrojehly. [1]
Poháněná dodávka léků MEMS
Napájená MEMS zařízení jsou složitější a jsou často větší než nenapájená zařízení, ale mají vyšší rychlost uvolňování, rychlejší odezvy a lze je ovládat externě. Mikropumpy mohou být elektromagnetické, piezoelektrické, elektrostatické, termopneumatické, bimetalické, elektrochemické nebo mohou využívat tepelnou slitinu/slitinu s tvarovou pamětí, mimo jiné. [1]
Poháněná zařízení pro podávání léků umožňují lékařům přesně přizpůsobit podávání léků pomocí monitorování v reálném čase a fyzických senzorů. Například externí slinivka kombinující inzulínovou pumpu s kontinuálním monitorováním glukózy lze naprogramovat a monitorovat externě prostřednictvím chytrého telefonu nebo tabletu. [1]
MEMS aplikace: Dodání léků do mozku
Vývoj účinné léčby poruch centrálního nervového systému, včetně neurodegenerativních poruch, mrtvice a rakoviny mozku, spočívá v dodávání léků do mozku. Mozek je však velmi účinně chráněn hematoencefalickou bariérou, hematolikvorovou bariérou a arachnoidální bariérou a jejich překonání je výzvou. Potenciálním řešením jsou MEMS systémy, které jsou dostatečně malé na to, aby mohly být implantovány, lze je ovládat externě s velkou přesností a mohou dodávat jeden nebo více léků. [7, 8]
Potenciální přístupy pro dodávání léků MEMS do mozku zahrnují bezdrátově řízenou elektrolytickou sondu, která by mohla doručit lék do oblasti hluboko v mozku, intratumorální podávání chemoterapeutického léku u glioblastomu nebo intrakraniální podávání léku do mozkových nádorů pomocí měkkého biologicky odbouratelného elektronického zařízení. kde je dodávka léčiva spouštěna bezdrátově a poté se MEMS po určité době biodegraduje. [9-11]
Aplikace MEMS: Dodání léčiva přes kůži
Podání léků přes kůži je neinvazivní cesta a je vhodná pro pacienty a ošetřovatele. Stratum corneum je první obranná linie těla, zadržuje vodu a chrání tělo před patogeny. To dělá transdermálnídodánínáročný. Transdermální náplasti, které obsahují chemické penetrující materiály, mohou být spojeny s kožními alergiemi, záněty a podrážděním, a ty ovlivňují adherenci k lékům. [12]
Pole tvořené stovkami mikrojehel mohou proniknout do stratum corneum a bezbolestně doručit léky transdermálně i intradermálně, včetně malých molekul, proteinů, peptidů, hormonů, genetického materiálu a vakcín. Přístupy zahrnují: [1, 3, 13]
• Pevné mikrojehly vyrobené z křemíku, kovu, skla, keramiky nebo polymerů lze použít k propíchnutí stratum corneum pro zlepšení transdermální absorpce prostřednictvím náplasti.
Pevné mikrojehly potažené léčivem umožňují léčivu rozpustit se v kůži.
• Mikrojehly na bázi sacharidů nebo polymerů obsahují léčivo a po zavedení se rozkládají, což umožňuje léčivu proniknout kůží.
• Duté mikrojehly vyrobené z křemíku, kovu nebo skla fungují jako potrubí, které dodává léčivo ze zásobníku.
• Hydrogelové mikrojehly propíchnou kůži a nabobtnají, čímž se uvolní léčivo.
Aplikace MEMS: Dodání léčiva do oka
Stejně jako mozek je i oko chráněno biologickými bariérami a porod je náročný. Zařízení ex vivo provozované pomocí externě aplikovaného magnetického pole by mohlo potenciálně dodávat léky do bělma, cévnatky a sítnice. [14] Mikrojehly mají také potenciál dodávat léky do oka. Studované přístupy zahrnují náplast ve formě kontaktní čočky s rozpustnými jehlami nesoucími lék, antibiotické kryonejehly pro bakteriální infekci a mikrojehly s nanočásticemi pro podávání léků do zadní části oka, usnadněné pomocí iontoforézy. [13]
Reference
1. Cobo, A., R. Sheybani a E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): Str. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Recent Advances in Micro-Electro-Mechanical Devices for Controlled Drug Release Applications. Přední Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
3. Lee, HJ a kol., MEMS zařízení pro dodávání léčiv. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: str. 132-147.
4. Pandey, Y. a SP Singh, Nedávné pokroky v bio-MEMS a budoucí možnosti: Přehled. Journal of The Institution of Engineers (Indie): Řada B, 2023. 104: s. 1377-1388.
5. Chircov, C. a AM Grumezescu, Mikroelektromechanické systémy (MEMS) pro biomedicínské aplikace. Micromachines (Basilej), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Trendy rozvíjejících se trhů pro zařízení pro podávání léků. Drug Delivery Leader, 5. října 2023. Dostupné z: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma a GZ Yang, Mikro/nanosystémy pro řiditelné dodávání léků do mozku. Inovace (Camb), 2024. 5(1): str. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA a kol., Nedávné pokroky v mikro-elektro-mechanických zařízeních pro aplikace s řízeným uvolňováním léčiv. Přední Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
9. Yoon, Y., et al., Systém neurální sondy pro behaviorální neurofarmakologii pomocí obousměrného bezdrátového podávání léků a elektrofyziologie u sociálně interagujících myší. Nat Commun, 2022. 13(1): str. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix podepisuje dohodu o využití platformy MEMS společnosti Alcyone pro přímé dodávání léků do glioblastomu. Fierce Pharma, 26. května 2015. Dostupné z: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I. a kol., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems as New Materials for Biomedical Applications. Biomolekuly, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao a PM Zito, histologie, Stratum Corneum, ve StatPearls. 2024: Ostrov pokladů (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetic microneedles: zkoumání nedávného pokroku v mikrofabrikovaném systému pro přesné dodávání léků, peptidů a proteinů. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: str. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Kontrolované dodávání antiangiogenního léčiva do lidské oční tkáně pomocí zařízení Mems. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.