Pokud je konkurence běžných generických léků již rudým oceánem, pak dlouhodobě působící injekce s jedinečnými klinickými výhodami, vysokými technickými bariérami a vysokou přidanou hodnotou mohou podnikům umožnit vyhnout se homogenní konkurenci do značné míry, ale také kvůli obtížnosti jeho výzkum, vývoj a industrializace, počet hráčů v domácím i světovém sortimentu nezaznamenal žádný výpadek a cesta dlouhodobě působících injekcí stále pokračuje.
01 Široce používaný v klinické praxi
Jako komplexní formulace, dlouhodobě působícíinjekčníjsou třídou dlouhodobě působících formulací s prodlouženým uvolňováním, ve kterých je dostatečné množství léčiva injikováno do těla a pomalu uvolňováno, aby léčivo mohlo pokračovat v léčbě. Ve srovnání s tradičními lékovými formami redukují dlouhodobě působící injekce kolísání koncentrací léku a dosahují hladkého uvolňování léku a zároveň zlepšují komplianci pacienta snížením frekvence dávkování, díky čemuž jsou ideální pro zvládnutí chronických stavů (jako je schizofrenie, zneužívání alkoholu nebo opioidů). které vyžadují časté opakované dávkování. Kromě toho, protože dlouhodobě působící injekce patří do systému parenterálního podávání, mohou se vyhnout efektu prvního průchodu gastrointestinálním traktem, zlepšit biologickou dostupnost léku a snížit další nežádoucí reakce, jako je toxicita jater a ledvin, která má širokou škálu vyhlídky na klinické použití.
Mezi nimi dlouhodobě působící injekce se již řadu let používají v oblasti psychiatrických onemocnění a první dlouhodobě působící intramuskulární antipsychotikum Fluphenazin Enanthate bylo schváleno v roce 1966. Antipsychotické dlouhodobě působící injekce první generace jsou přípravky na bázi oleje v kde se adekvátní dávka léčiva zkombinuje s olejovou kapalinou za vzniku olejového roztoku nebo injekční suspenze a antipsychotikum se esterifikuje za vzniku proléčiva, které má významně zvýšenou rozpustnost v injekčním oleji. Jakmile je lék rozpuštěný v olejovém nosiči vstříknut do svalu, vytvoří in situ malý rezervoár, ze kterého se lék pomalu uvolňuje.
Antipsychotika druhé generace s dlouhodobým účinkeminjekcefungují tak, že blokují aktivitu chemických látek dopaminu D2 a serotoninu (5-HT2A receptory) než typická antipsychotika a jsou selektivnější pro limbický systém středního mozku než pro systém striatum, což způsobuje méně pyramidální syndrom. Antineurologická léčiva druhé generace zahrnují benzodiazepiny (klozapin, quetiapin, olanzapin) a benzisooxazoly (jako je risperidon, ziprasidon), mezi nimiž jsou dlouhodobě působící přípravky mikrosféry risperidonu, paliperidon palmitát, aripiprazol a všechny olanzapiny, které byly na trhu již mnoho let a po určitou dobu nekonkurují ani generickým lékům.
Kromě desítek let rozsáhlé klinické aplikace v oblasti psychiatrických onemocnění přinesly dlouhodobě působící injekce velké úspěchy také v oblasti protinádorových, HIV a dalších onemocnění, zejména Cabenuva, který byl v posledních letech schválen, což je první úplný injekční režim schválený FDA pro dospělé pacienty infikované HIV a schválený režim se podává jednou měsíčně. Lék se skládá z rilpivirinu a kabotegraviru. Rilpivirin je perorální nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Cabotegravir je inhibitor integrázy, který působí tak, že inhibuje integraci virové DNA do genomu lidských imunitních buněk, a schválení Cabenuvy také představuje začátek éry dlouhodobě působící léčby HIV, která trvá tři měsíce a šest měsíců -účinné injekce HIV, které jsou v současné době ve vývoji. Dlouhodobě působící injekce navíc prokázaly velký potenciál v léčbě chronických onemocnění, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba, ale potvrzení bude nějakou dobu trvat.
02 Velikost trhu dlouhodobě působících injekcí
Podle údajů se očekává, že globální trh s dlouhodobě působícími injekčními přípravky poroste z 1,06 miliardy USD v roce 2023 na 4,62 miliardy USD v roce 2035 se složenou roční mírou růstu 13,1 %. Přestože jsou vyhlídky na trhu dobré a konkurence zdaleka nedosahuje Rudého moře, technické překážky dlouhodobě působících injekcí jsou vysoké a ve farmaceutickém výzkumu jsou kladeny vysoké požadavky na pomocné látky, technologii procesu a komerční výrobní kapacitu, což je obtížné prolomit původní patenty a nechat se napodobit.
Na rozdíl od orálních dávkových forem je u dlouhodobě působících injekcí obtížné simulovat fyziologické prostředí in vitro a je extrémně náročné předpovědět absorpční charakteristiky dlouhodobě působících injekcí in vivo stroje na uvolňování léčiva na základě in vitro křivek uvolňování léčiva. Zároveň u dlouhodobě působících injekcí se složitými strukturami přípravku, jako jsou polycystické liposomy, mikrokuličky apod., mohou malé změny ve výrobním procesu nebo výrobním prostředí vést ke změnám v mikrostruktuře přípravku a mikrodistribuci léčiva. v přípravě, což má za následek velké rozdíly mezi šaržemi; Navíc proces přípravy tohoto druhu přípravy je obtížné lineárně zvětšovat a výrobní linka je většinou přizpůsobena na míru. Kromě toho stávajícím nosným materiálům s postupným uvolňováním stále dominuje PLGA a vzhledem k degradačním charakteristikám PLGA mají některé přípravky křivku uvolňování léčiva typu "S", to znamená, že se skládá z období náhlého uvolňování, a období zpožděného uvolňování a období uvolňování léčiva, což také přináší velké výzvy pro predikci uvolňování léčiva a absorpčních charakteristik in vivo.
Vezměme si jako příklad přípravu mikrokuliček, běžně používanémikrosférazpůsoby přípravy zahrnují těkání emulze, separaci fází, sušení rozprašováním, vysolování atd., ale raný proces mikrokuliček má omezení, jako je ztráta materiálu, špatná kontrola velikosti částic mikrokuliček, nízká produkční účinnost, nízká rychlost zapouzdření nebo nízká reprodukovatelnost. V současné době relativně nová technologie přípravy mikrokuliček zahrnuje kompozitní mikrokuličky, metodu superkritické tekutiny, technologii membránové emulgace atd., které jsou lepší z hlediska rychlosti přípravy, účinnosti enkapsulace, opakovatelnosti mezi jednotlivými dávkami, stability atd. obtíže při přípravě mikrokuliček, jako jsou léčiva citlivá na teplo a těkavá léčiva, ale je třeba poznamenat, že injekce s dlouhodobým účinkem často vyžadují přizpůsobené výrobní zařízení a investice do dílny jsou relativně vysoké, použitelné technologie pro různé léky jsou různé, a proces ladění různých parametrů je komplikovaný, takže je obtížné do určité míry realizovat industrializační lineární zesílení dlouhodobě působících vstřiků. To se také stalo jedním z důvodů, proč se mnoho farmaceutických společností vyhýbá dlouhodobě působícím injekcím.
Z výše uvedeného není těžké pochopit, že dlouhá časová osa vývoje, složitý design farmaceutických a klinických studií a přizpůsobené výrobní potřeby také činí z dlouhodobě působících injekčních přípravků vysoce bariérovou, vysoce rizikovou investici s vysokou návratností. Přestože rozložení tuzemských podniků je poměrně pozdní, vznikla řada vynikajících podniků reprezentovaných Luye, Hengrui a CSPC, které dosáhly vynikajících výsledků ve vývoji dlouhodobě působících injekcí. Konkrétně injekce mikrokuliček s postupným uvolňováním risperidonu vyvinutá Luyem byla loni schválena FDA a stala se prvním komplexním přípravným přípravkem od farmaceutické společnosti na čínské pevnině schváleným FDA podle postupu 505b(2) a v oblasti dlouhodobě působící injekce je stále trhem modrého oceánu a očekává se, že se na něm může podílet více farmaceutických společností, aby si uvědomily jeho klinickou hodnotu a tržní hodnotu.